Die Veröffentlichung des Entwurfs der menschlichen Genomsequenz im Jahr 2001 war ein seismischer Moment in unserem Verständnis des menschlichen Genoms und ebnete den Weg für Fortschritte in unserem Verständnis der genomischen Grundlagen der menschlichen Biologie und Krankheit.
Aber es wurden Abschnitte unsequenziert gelassen, und einige Sequenzinformationen waren falsch. Jetzt, zwei Jahrzehnte später, haben wir eine viel vollständigere Version, die von einem internationalen Forscherkonsortium als Preprint veröffentlicht wurde (der noch nicht begutachtet wurde).
Technologische Einschränkungen bedeuteten, dass der ursprüngliche Entwurf der menschlichen Genomsequenz nur den euchromatischen Teil des Genoms abdeckte – die 92 % unseres Genoms, in denen die meisten Gene zu finden sind und die bei der Herstellung von Genprodukten wie RNA und Proteinen am aktivsten sind.
Die neu aktualisierte Sequenz füllt die meisten der verbleibenden Lücken und liefert die vollen 3,055 Milliarden Basenpaare (Buchstaben) unseres DNA-Codes in seiner Gesamtheit. Diese Daten wurden öffentlich zugänglich gemacht, in der Hoffnung, dass andere Forscher sie für ihre Forschung nutzen werden.
Warum hat es 20 Jahre gedauert?
Ein Großteil des neu sequenzierten Materials ist der heterochromatische Teil des Genoms, der dichter gepackt ist als das euchromatische Genom und viele hoch repetitive Sequenzen enthält, die sehr schwierig genau zu lesen sind.
Früher dachte man, dass diese Regionen keine wichtige genetische Information enthalten, aber heute weiß man, dass sie Gene enthalten, die an grundlegend wichtigen Prozessen wie der Bildung von Organen während der Embryonalentwicklung beteiligt sind. Unter den 200 Millionen neu sequenzierten Basenpaaren befinden sich schätzungsweise 115 Gene, von denen man annimmt, dass sie an der Produktion von Proteinen beteiligt sind.
Zwei Schlüsselfaktoren machten die Vervollständigung des menschlichen Genoms möglich:
1. Die Wahl eines ganz besonderen Zelltyps
Die neu veröffentlichte Genomsequenz wurde mit menschlichen Zellen erstellt, die von einem sehr seltenen Gewebetyp stammen, dem sogenannten vollständigen hydatidiformen Muttermal, das entsteht, wenn eine befruchtete Eizelle das gesamte von der Mutter eingebrachte genetische Material verliert.
Die meisten Zellen enthalten zwei Kopien jedes Chromosoms, eine von jedem Elternteil, wobei das Chromosom jedes Elternteils eine andere DNA-Sequenz beisteuert. Eine Zelle aus einer kompletten hydatidiformen Mole hat nur zwei Kopien der Chromosomen des Vaters, und die genetische Sequenz jedes Chromosomenpaares ist identisch. Dies macht es viel einfacher, die vollständige Genomsequenz zusammenzusetzen.
2. Fortschritte in der Sequenzierungstechnologie
Nach Jahrzehnten des eisigen Fortschritts gelang dem Humangenomprojekt 2001 der Durchbruch mit einer Methode namens Shotgun Sequencing, bei der das Genom in sehr kleine Fragmente von etwa 200 Basenpaaren zerlegt, in Bakterien geklont, deren Sequenzen entschlüsselt und dann wie ein riesiges Puzzle wieder zusammengesetzt wurden.
Dies war der Hauptgrund dafür, dass der ursprüngliche Entwurf nur die euchromatischen Regionen des Genoms umfasste – nur diese Regionen konnten mit dieser Methode zuverlässig sequenziert werden.
Die neueste Sequenz wurde mit zwei komplementären neuen DNA-Sequenzierungstechnologien abgeleitet. Die eine wurde von PacBio entwickelt und erlaubt es, längere DNA-Fragmente mit sehr hoher Genauigkeit zu sequenzieren. Die zweite, entwickelt von Oxford Nanopore, erzeugt ultralange Abschnitte kontinuierlicher DNA-Sequenzen. Mit diesen neuen Technologien können die Puzzleteile Tausende oder sogar Millionen von Basenpaaren lang sein, was das Zusammensetzen erleichtert.
Die neuen Informationen haben das Potenzial, unser Verständnis der menschlichen Biologie zu verbessern, einschließlich der Frage, wie Chromosomen funktionieren und ihre Struktur erhalten. Sie werden auch unser Verständnis von genetischen Erkrankungen wie dem Down-Syndrom verbessern, die eine zugrunde liegende Chromosomenanomalie haben.
Ist das Genom nun vollständig sequenziert?
Nun, nein. Ein offensichtliches Versäumnis ist das Y-Chromosom, denn die kompletten hydatidiformen Maulwurfszellen, die für die Erstellung dieser Sequenz verwendet wurden, enthielten zwei identische Kopien des X-Chromosoms. Die Forscher gehen jedoch davon aus, dass ihre Methode auch das Y-Chromosom genau sequenzieren kann, obwohl es stark repetitive Sequenzen aufweist.
Auch wenn die Sequenzierung des (fast) vollständigen Genoms einer menschlichen Zelle ein äußerst beeindruckender Meilenstein ist, so ist sie doch nur einer von mehreren entscheidenden Schritten zum vollständigen Verständnis der genetischen Vielfalt des Menschen.
Die nächste Aufgabe wird es sein, die Genome verschiedener Populationen zu untersuchen (die kompletten hydatidiformen Maulwurfszellen waren europäisch). Wenn die neue Technologie erst einmal so weit ausgereift ist, dass sie routinemäßig zur Sequenzierung vieler verschiedener menschlicher Genome aus unterschiedlichen Populationen eingesetzt werden kann, wird sie in der Lage sein, unser Verständnis der menschlichen Geschichte, Biologie und Gesundheit noch stärker zu beeinflussen.
Sowohl Sorgfalt als auch technologische Entwicklung sind notwendig, um sicherzustellen, dass diese Forschung mit einem vollständigen Verständnis der Vielfalt des menschlichen Genoms durchgeführt wird, um zu verhindern, dass gesundheitliche Ungleichheiten durch die Beschränkung der Entdeckungen auf bestimmte Populationen verschärft werden.
Verwendete Bilder mit freundlicher Genehmigung von Pexels/Edward Jenner
Dieser Artikel wurde von The Conversation unter einer Creative-Commons-Lizenz neu veröffentlicht. Lesen Sie den Originalartikel.